癌症治疗中的量子纠结：放弃，还是不放弃？
K药：PD-1抗体Keytruda，免疫检查点抑制剂 O药：PD-1抗体Opdivo，免疫检查点抑制剂 I药：PD-L1抗体Imfinzi，免疫检查点抑制剂 T药: PD-L1 抗体Tecentriq，免疫检查点抑制剂 吉非替尼：EGFR 一代靶向药 厄洛替尼：EGFR 一代靶向药 泰瑞沙：EGFR 三代靶向药 贝伐单抗：VEGF抗体 放弃是一件不容易的事。
电影《藏龙卧虎》，有这样一句话：很多时候我们都应该懂得舍弃，紧握双手，肯定是什么也没有，打开双手，至少还有希望。
这句话太有哲理，但是一般人都不会这么想。
比如说对癌症的治疗，有的人看到癌症免疫治疗很火，PD-1，PD-L1抗体效果不错，便觉得什么样的癌症都可以去试一试。对他们来说，要紧紧抓在手里，才有希望。
这里“有的人”，其实指的不是患者，而是设计临床试验的人。这些人按理说是专业人士，对癌症治疗的理解甩一般患者好几条街，他们这么设计临床试验，到底是因为什么呢？
“锤子在手”美国有句俗话：如果你手里有把锤子，那你眼中可能到处都是钉子！什么意思呢？锤子是敲钉子的工具，一但有这个工具在手，人们便会在潜意识里到处寻找钉子来敲击。
也许有人因为“锤子在手”，就有了设计临床试验的思路，而且越硬的“钉子”，越想去敲一下。
比如，有EGFR突变、ALK重组的非小细胞肺癌患者，其实目前已经知道PD-1抗体对这些人的治疗效果都不太好，这也是目前此类药物的临床试验一般都不接受这些患者的原因。
但是有人不信这个邪，有PD-1抗体的临床试验，专门就针对这类患者。
比如PD-1抗体K药的一个II期临床试验，受试者都是EGFR突变的非小细胞肺癌患者。为了确保K药能最大限度地发挥作用，试验要求患者PD－L1表达阳性[1]。
设计这么一个试验，依据是这样的：
所以，他们霸王硬上弓，一定要再做一个试验，把这个问题搞清楚。
结果呢？这个试验本来计划招25个人，但是在11个人接受治疗之后，试验宣布停止了。
因为看不到效果！
11个接受治疗的人，只有一个出现了客观缓解，客观缓解率ORR是9%。
更悲催的是，复查发现这个患者其实根本没有EGFR突变！之前的检查结果是错误的。
在这里，永不放弃就是一个错误。不肯正视PD-1抗体的弱点，非要用PD-1抗体去治疗有EGFR突变的患者，其实是耽误了这些患者接受有效治疗的机会。
不过错错得正，因为误诊，反而让一个患者获得了接受K药治疗的机会，而且效果还不错，也算是不幸中的万幸。
“与富联手”在临床研究中，一般很难有非黑即白的东西，但是，EGFR突变和PD-1抗体无效性的关系，却是个例外，非常清楚。
清楚是清楚，不过手里握着PD-1抗体的人，还是不愿放弃EGFR突变的患者。 有一种策略，叫做“与富联手”，就是如果PD-1抗体比不过EGFR靶向治疗的效果，干脆就联合靶向治疗一起上。
为啥叫做“与富联手”呢？
咱们用世界首富来举个例子。
如今世界首富是亚马逊创始人杰夫��贝佐斯，这个信息是前两天贝佐斯离婚的八卦消息出来后才了解到的。离了婚他还是不是首富有待证实，但不管怎样，这不重要，假设他仍然是首富。
很显然，生姜肯定没有贝佐斯富有，但是如果把生姜的身家和贝佐斯加起来，那肯定可以打败其他任何一个富豪啊！
在临床试验的设计中，这是不费脑子就能想出来的策略。既然EGFR靶向药效果不错，为啥不联合靶向药进行治疗呢？
在K药的临床试验keynote-021里，就有两组患者是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，分别接受了K药联合厄洛替尼或者吉非替尼进行一线治疗。很不幸，K药联合吉非替尼治疗的毒性太大，这一组7人，有5人出现了三级以上不良反应，4人因此完全停止了治疗。相比之下，K药联合厄洛替尼的不良反应还可以承受，治疗后的客观缓解率也有41.7%[2]。
但是，这个41.7%的客观缓解率其实很不怎么样，因为这类患者，如果单独使用一代EGFR靶向药厄洛替尼进行一线治疗，客观缓解率可以达到62.7% [3]。
看到这样的结果，有人还是不放弃，有媒体小编抓住中位数无进展生存期(PFS)说事：
“K药+厄洛替尼一线治疗的中位PFS居然高达19.5个月！完胜一代EGFR靶向药单药一线治疗的PFS（只有9-12个月），甚至超过了三代EGFR靶向药奥希替尼的18.9个月”
但是，这个K药+厄洛替尼联合组，其实只有12个人，这么少的人数，数据的偏差会很大，也许再多试一个人，PFS就能降好几个月。
所谓的完胜根本无法实锤！
总之，“与富联手”联手，不但治疗效果的增加不明显，不良反应的叠加却非常明显，属于典型的过度治疗，根本不可能成为临床治疗中的标准疗法。
“捡漏” “与富联手”不能成功，有人还是不放弃，认为可以等患者对靶向药产生抗药性之后，再试一下PD-1抗体。 这个策略就叫“捡漏”！
目前就有一个临床试验，想看看PD-1抗体联合化疗（O药联合培美曲塞／铂类）是否比化疗的效果更好，受试者是 EGFR 突变阳性、一代靶向药耐药，但是没有T790M突变的非小细胞肺癌患者。
从逻辑上来说，这个试验的设计没有那么离谱，毕竟对于这些有耐药性的患者，目前除了化疗，也没有太多好办法。
但是，鉴于PD-1抗体对EGFR突变的效果不好，大家对此临床试验的期望不要太高。考虑到可能叠加的副作用，参加试验的患者最好是能被分到单独使用化疗的对照组，至少副作用小一点。
“PD-L1"抗体有效性到底如何？虽然PD-1和PD-L1的抗体都是免疫检查点阻断剂，但是具体的作用机制上，应该还是有区别的。从目前的临床试验结果来看，PD-L1抗体可能对有EGFR突变的非小细胞肺癌还是有那么一点点作用。
比如I药，已经被FDA批准用于III期不可手术的肺癌患者，作为放化疗之后的维持治疗，所批准的适应症包括了有EGFR突变的患者。但是，对太平洋临床试验的亚组分析显示，如果是有EGFR突变的患者，在接受I药治疗之后，虽然有能够获得更长的无进展生存期的趋势，但并不是很明显。鉴于这些IIIB期的患者也适用EGFR靶向药，所以三代靶向药泰瑞沙应该还是首选。
还有T药，在一个三期临床试验OAK中，测试二线治疗非小细胞肺癌的效果，治疗的患者里就有EGFR靶向药治疗耐药之后的患者。试验结果发现，与化疗相比，T药治疗把患者的总生存期中位数从9.6个月显著提高到了13.8个月。因为这个试验结果不错，FDA在2016年批准了T药作为有转移的非小细胞肺癌患者在化疗或者EGFR靶向治疗之后的二线治疗。
不仅如此，对临床试验患者的长期随访发现，如果比较在临床试验开始两年之后的生存率，化疗治疗只有18%，但是T药治疗之后可以提高到28%[4]。
这个结果，应该说还是不错的。但是，这个T药的治疗方案，对患者是否就是最好的呢？
在OAK临床试验开始以后，FDA在2015年批准了泰瑞沙，用于一代靶向药耐药后出现T790M突变的患者，所以，在T药获得批准的时候，这些耐药的患者，多数都会使用泰瑞沙作为标准疗法。在2018年，FDA进一步批准了泰瑞沙作为一线治疗的方案，适用于有EGFR相关突变的患者。所以，从某种意义上来说，T药所面临的治疗格局已经改变了，对于EGFR突变的耐药者，T药的批准已经过时了。
“豪华套餐”能走多远？其实还没等T药获得肺癌二线适应症批准，药企已经不指望它能在EGFR突变的二线治疗方面有所斩获了，所以又设计了一个IMpower150三期临床试验，主要是验证T药一线治疗的效果，但是也有出现EGFR靶向药耐药性的患者，患者被随机分入三组：
其中的化疗，是4个或者6个周期的卡铂+紫杉醇。在化疗结束之后，还要继续使用T药和贝伐单抗进行维持治疗。
从试验结果来看，A组和C组客观缓解率差别不大，分别为36%和42%，但是B组提高到了71%；A组和C组中位数PFS相同，都是6.9个月，但是B组提高到10.2个月。A组和C组总生存期中位数略有区别，分别为21.4个月和18.7个月，B组有明显提高 [5]。
所以，T药＋贝伐单抗＋化疗这一个豪华套餐，看上去对治疗靶向药耐药的患者有效。
但是，目前患者关心的问题，并不是“EGFR靶向药耐药怎么办”？这样的问题太笼统，跟“癌症怎么治”有一拼。
三代靶向药都推到一线了，真正需要解决的问题是：三代靶向药耐药后怎么办？
或者，对于先使用了一代靶向药的患者，需要解决的问题是：对一代耐药，又没有适合三代靶向药的T790M突变，应该怎么办？
这个豪华套餐的临床试验，严格来说并没有回答上面两个问题。首先这里面的耐药性，主要只是对一代药耐药，而且不清楚其中多少是无法使用三代靶向药的。由于此试验每组患者很少，只有40人左右，要再细分亚组进行分析，结论也不可靠。
但既然是豪华套餐，价格必须是高大上的。T药在中国还没有批准，如果参考O药，即便算上赠药的折扣，每年还需要支付20万左右。贝伐单抗本来每年的花费也是30多万，但是因为2018年进了医保，价格下降60%，医保还能报销一部分，但即便如此，每年的费用也仍是7、8万左右。
不过，对于担心泰瑞沙耐药的人，对于最不能轻言放弃的患者，毕竟是看到了一线希望。
而这家药企，因为手里“锤子”比较多，不只有T药，还有贝伐单抗，似乎凭着永不放弃的精神，敲出了一条道路。
希望豪华套餐的治疗效果能坐实。
也希望有效的治疗不要那么豪华，否则，面对着药价，患者可能就放弃了。
参考文献：
1. Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab inEGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Na��ve Patients With AdvancedNSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(8): p. 1138-1145. 2. Yang,J.C.-H., et al., Brief Report:Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapyfor Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With Sensitizing<em>EGFR</em> Mutation. Journal of Thoracic Oncology. 3. Wu,Y.L., et al., First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized,open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015. 26(9): p. 1883-9. 4. vonPawel, J., et al., Long-term survival inpatients with advanced non-small-cell lung cancer treated with atezolizumabversus docetaxel: Results from the randomised phase III OAK study. Eur JCancer, 2019. 107: p. 124-132. 5. Mok,T.S.K., et al., LBA9IMpower150: Anexploratory analysis of efficacy outcomes in patients with EGFR mutations.Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_9). （作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？����舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。） |
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